Chiều ngày 28 tháng 6 năm 2006, Vương Đình Huệ được Quốc hội Việt Nam khóa 11 bầu làm Tổng Kiểm toán Nhà nước (kết quả kiểm phiếu: Tổng số đại biểu 493, số đại biểu có mặt 475, số phiếu phát ra 475, số phiếu thu về 473, số phiếu hợp lệ 471, số phiếu tán thành 438).[6]
Sáng ngày 29 tháng 7 năm 2011, Quốc hội khóa 13 miễn nhiệm chức vụ Tổng Kiểm toán Nhà nước Việt Nam đối với ông Vương Đình Huệ với 96,2% phiếu tán thành.[7]
Ngày 3 tháng 8 năm 2011, tại Kỳ họp thứ nhất, Quốc hội khóa 13 Vương Đình Huệ được Quốc hội phê chuẩn làm Bộ trưởngBộ Tài chính.
Ngày 23 tháng 5 năm 2013, kỳ họp thứ 5 Quốc hội Khóa XIII đã thông qua Nghị quyết miễn nhiệm chức vụ Bộ trưởng Bộ Tài chính đối với Vương Đình Huệ theo đề nghị của Thủ tướng Chính phủ Việt NamNguyễn Tấn Dũng.[8][9]
Tháng 2 năm 2020, ông là Chủ tịch Ủy ban chỉ đạo quốc gia về cơ chế một cửa ASEAN, một cửa quốc gia và tạo thuận lợi thương mại (Uỷ ban 1899)[11]
Ngày 11 tháng 2 năm 2020, Thủ tướng Nguyễn Xuân Phúc ký Quyết định số 235/QĐ-TTg sửa đổi, bổ sung Quyết định số 1527/QĐ-TTg ngày 1/8/2016 về việc phân công công tác của Thủ tướng và các Phó Thủ tướng Chính phủ, bãi bỏ về việc phân công công tác đối với Phó Thủ tướng Vương Đình Huệ.[12][13]
Sáng ngày 18 tháng 2 năm 2020, đoàn Đại biểu Quốc hội thành phố Hà Nội giới thiệu Vương Đình Huệ vào danh sách bầu chức danh Trưởng đoàn Đại biểu Quốc hội Việt Nam khóa 14 thành phố Hà Nội. Kết quả trong buổi họp toàn bộ 25 đại biểu có mặt (tổng sổ đại biểu: 28, đại biểu Nguyễn Phú Trọng, đại biểu Hoàng Trung Hải, và một đại biểu khác vắng mặt) đã bỏ phiếu kín bầu ông giữ chức vụ Trưởng đoàn Đại biểu Quốc hội thành phố Hà Nội nhiệm kì 2016-2021.[15][16]
Từ tháng 10 năm 1992 đến tháng 6 năm 2001, ông là Đảng uỷ viên Đảng bộ Trường Đại học Tài chính - Kế toán Hà Nội (nay là Học viện Tài chính).
Từ tháng 7 năm 2001 đến tháng 6 năm 2006, ông là Ủy viên Ban Cán sự Đảng cơ quan Kiểm toán Nhà nước (Việt Nam), Đảng ủy viên Đảng bộ khối kinh tế Trung ương.
Từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 4 năm 2016, ông là Ủy viên Bộ Chính trị, Trưởng ban Kinh tế Trung ương.
Từ tháng 4 năm 2016 đến tháng 02 năm 2020: Ủy viên Bộ Chính trị, Ủy viên Ban cán sự Đảng Chính phủ, Phó Thủ tướng Chính phủ.
Ngày 12 tháng 7 năm 2016, ông được Bộ Chính trị phân công làm Trưởng Ban Chỉ đạo Tây Nam Bộ[18]. Ông giữ chức vụ Trưởng ban này cho đến lúc Ban giải thể vào tháng 10 năm 2017.
